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Apr 06, 2023

Estudio piloto en voluntarios humanos sanos sobre el uso de magnetohidrodinámica en aguja

Informes científicos volumen 12,

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 18318 (2022) Citar este artículo

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Los beneficios de la monitorización continua de la glucosa (MCG) en el control de la diabetes están ampliamente documentados. Sin embargo, la adopción más amplia de los sistemas CGM está limitada por su costo e invasividad. Los dispositivos CGM actuales, que requieren implantación o el uso de agujas hipodérmicas, no ofrecen una solución conveniente. Hemos demostrado que la magnetohidrodinámica (MHD) es eficaz en la extracción de líquido intersticial dérmico (ISF) que contiene glucosa, sin el uso de agujas. Aquí presentamos el primer estudio de muestreo ISF con MHD para el control de la glucosa en humanos. Realizamos 10 pruebas de tolerancia a la glucosa en 5 voluntarios sanos y obtuvimos una correlación significativa entre la concentración de glucosa en muestras de ISF extraídas con MHD y muestras de glucosa en sangre capilar. Tras la calibración y la eliminación del lapso de tiempo, los datos indican una diferencia relativa absoluta media (MARD) de 12,9 % y una diferencia relativa absoluta de precisión de 13,1 %. En vista de estos resultados, discutimos el valor potencial y las limitaciones de MHD en el control de glucosa sin aguja.

El control de la glucosa tiene un papel fundamental en la prevención y el control de la diabetes, la enfermedad de más rápido crecimiento en el mundo1. Casi el 10 % de la población mundial que vive con diabetes depende del control periódico de la glucosa para controlar la enfermedad. Los medidores de glucosa en sangre capilar (CBG) tradicionales miden la concentración de glucosa a partir de muestras de sangre capilar obtenidas por el paciente. Cada medición requiere pincharse un dedo con una lanceta para obtener una muestra de sangre, un procedimiento doloroso e inconveniente.

Las tendencias actuales se inclinan hacia el monitoreo continuo de glucosa (MCG). Los nuevos dispositivos basados ​​en líquido intersticial (ISF) incluyen Freestyle Libre de Abbot2, Dexcom G6 de Dexcom3 (aguja subcutánea) y Eversense de Senseonics4 (sensor subcutáneo). Estos dispositivos mejoran la calidad de vida de las personas que viven con diabetes5 y, de manera efectiva, ayudan a los pacientes a controlar mejor la enfermedad. Por ejemplo, las personas con diabetes tipo 1 que usan dispositivos CGM son menos propensas a la hipoglucemia6,7, permanecen más tiempo dentro del rango objetivo de glucosa8,9 y tienen niveles reducidos de HbA1c6,7,8,9. Se han observado resultados similares en pacientes con diabetes tipo 210,11. Los dispositivos para CGM permiten el seguimiento de la tendencia de la glucosa, lo que ha despertado interés más allá de los casos diagnosticados de diabetes. Por ejemplo, CGM puede motivar a las personas con prediabetes a mejorar sus opciones de estilo de vida. También puede ayudar a optimizar la recuperación y el máximo rendimiento de los atletas a través del manejo de la nutrición12,13.

Mientras que los medidores de glucosa tradicionales utilizan sangre capilar, la mayoría de los dispositivos CGM comerciales miden la glucosa a partir del ISF, al que se puede acceder mediante enfoques mínimamente invasivos o no invasivos. Muchos compuestos, como la glucosa, se transportan desde la sangre a las células a través de ISF14,15. La concentración de glucosa en ISF se correlaciona fuertemente con la concentración de glucosa en sangre16,17. Esta correlación hace que el ISF sea atractivo para el control de la glucosa. Sin embargo, el muestreo de ISF de forma no invasiva es un desafío debido a la función de barrera de la piel. Así, todos los abordajes basados ​​en ISF que han alcanzado el éxito comercial se basan en agujas o microagujas que penetran en la piel y alcanzan el ISF en la dermis.

Otros enfoques para CGM no invasiva bajo investigación activa incluyen muestreo de líquido intersticial con iontoforesis inversa18,19,20 y ultrasonido21,22, y detección de glucosa a través de la piel usando luz23 u ondas de radio24. Estos enfoques, sin embargo, aún deben demostrar su capacidad para brindar la exactitud y precisión requeridas fuera de los entornos de laboratorio.

Tanto los métodos invasivos como los no invasivos para la CGM en el líquido intersticial enfrentan el desafío común de un lapso de tiempo entre las concentraciones de glucosa en el ISF y en la sangre. La concentración de glucosa en el ISF depende de la velocidad de difusión de la glucosa desde los capilares al líquido intersticial y la velocidad de ingesta de glucosa por parte de las células25. En consecuencia, la mayor parte del tiempo, la concentración de glucosa en el ISF va a la zaga de la concentración de glucosa en la sangre26,27,28. La magnitud de este retraso varía con el tiempo26 y dentro de una persona a lo largo del tiempo según su actividad física y las concentraciones de glucosa en sangre27.

El tiempo de retraso cambiante aumenta la complejidad de determinar la exactitud (proximidad al valor real) y la precisión (difusión) de las mediciones de glucosa individuales en ISF usando mediciones de glucosa en sangre como referencia. La precisión de los métodos de control de la glucosa se suele cuantificar mediante la diferencia relativa absoluta media (MARD) y, cada vez más popular, también la diferencia relativa absoluta de precisión (PARD)29. Las cuadrículas de errores como la cuadrícula de errores (CEG)30 del Consenso (es decir, Parkes) representan visualmente la precisión. Estas cuadrículas de error muestran las concentraciones de glucosa en sangre previstas frente a las de referencia y se dividen en zonas de riesgo AE que corresponden a la gravedad del resultado clínico asociado con una discrepancia entre la glucosa prevista y la de referencia31.

En nuestro trabajo anterior32, presentamos MHD como un mecanismo físico novedoso para la extracción de líquido intersticial dérmico. Además, utilizando un modelo ex vivo, demostramos un aumento de 13 veces en la tasa de extracción de glucosa cuando se agrega un campo magnético de 300 mT32. En este artículo presentamos por primera vez el uso de MHD para la extracción de líquido intersticial en voluntarios sanos y su aplicación a la monitorización de la glucosa. En el transcurso de una prueba de tolerancia a la glucosa, obtenemos muestras de líquido intersticial con MHD (sin aguja) de la piel de voluntarios sanos. Al mismo tiempo, medimos CBG con un medidor de glucosa de referencia. Determinamos la concentración de glucosa en las muestras de ISF usando un ensayo fluorométrico. Luego, investigamos la correlación entre los dos conjuntos de medidas. Para mejorar la confiabilidad del análisis de correlación, calibramos las mediciones de ISF utilizando un algoritmo de optimización de mínimos cuadrados para considerar el retraso temporal.

Desarrollamos una configuración para el muestreo de ISF, que consta de pozos acrílicos, electrodos e imanes de bloque (Fig. 1a-d). La posición de los pozos imita la posición de un reloj deportivo y los colocamos en la parte más plana del lado dorsal del antebrazo.

Montaje y esquema experimental. (a) Vista superior de los pozos de acrílico colocados en la parte inferior del brazo del voluntario. (b) Una vista lateral de los pozos de acrílico. (c) El brazo del voluntario se colocó entre dos imanes de neodimio separados por un soporte de aluminio. ( d ) Una presentación esquemática de la configuración y la extracción de MHD. Dos electrodos de disco Ag/AgCl dentro del pozo conducen una corriente a través de la piel (J). Se aplica un campo magnético con dirección (B) ortogonal a la corriente para crear la fuerza de Lorentz (F) que apunta hacia la superficie de la piel. El esquema no está dibujado a escala. Créditos de las figuras: Artic Frame Studio https://www.arcticframe.com.

El rendimiento de la extracción de MHD se evaluó realizando una serie de pruebas de tolerancia a la glucosa. La Figura 2a muestra un esquema de la línea de tiempo para una prueba de tolerancia a la glucosa individual.

Pruebas de tolerancia a la glucosa. ( a ) Presentación esquemática de la línea de tiempo de la prueba de tolerancia a la glucosa (línea discontinua negra). Los voluntarios ingresaron a la prueba después del ayuno nocturno (9 h). Se realizaron extracciones de MHD de 5 min con polaridad de corriente alterna. Las barras rojas y azules indican la dirección de la corriente eléctrica aplicada para cada extracción. Las mediciones de glucosa en sangre capilar, representadas por gotas de sangre rojas y líneas discontinuas rojas, se tomaron dos veces antes de la ingesta de azúcar (línea discontinua verde). Se obtuvieron 8 lecturas más de glucosa en sangre capilar después de la bebida de glucosa con intervalos de 20 min. Las lecturas de hidratación de la piel y pérdida de agua transepidérmica se registraron antes y después de la prueba. (b) Datos sin procesar de un experimento representativo. Estos datos son del pocillo central del cátodo MHD (rombos grises), el pocillo de control (triángulos azules) y las mediciones de glucosa en sangre de referencia (círculos rojos). El primer punto de datos después del calentamiento se muestra como una estrella. Las barras de error para el MHD y los datos sin procesar de difusión se basan en el error estándar de los datos de difusión registrados después del período de calentamiento. Las barras de error para las concentraciones de CBG se basan en el error estándar de nuestro dispositivo de referencia. (c) Los 10 experimentos mostrados después de la interpolación lineal del CBG de referencia y después de aplicar la calibración. Cada columna consta de dos experimentos que involucran a un solo participante. Las estimaciones de error para la glucosa en líquido intersticial (ISFG) (no se muestra) se basan en una combinación del error estándar de las mediciones del pozo de control y el error estándar de nuestro dispositivo de referencia y son en casi todos los casos ± 1–2 mM.

Los voltajes de extracción se desviaron durante los primeros ~ 100 min de cada experimento (período de calentamiento). Por lo tanto, las muestras de MHD extraídas antes de los 100 minutos no se usaron para investigar la correlación entre las concentraciones de ISFG y CBG.

Utilizamos un ensayo enzimático para determinar la cantidad de glucosa en las muestras extraídas. Figura 2b). Se tomaron lecturas de glucosa MHD y CBG de los brazos izquierdo (n = 5, Fig. 2c #1a-#5a) y derecho (n = 5, Fig. 2c #1b-#5b). Los resultados de los 10 experimentos después de la calibración basada en mínimos cuadrados, como se describe en "Materiales y métodos", se presentan en la Fig. 2c. Durante los 300 min de muestreo, obtuvimos un pico de glucosa en sangre para cada voluntario. En la mayoría de los casos, el mismo individuo exhibió un perfil similar para la prueba de tolerancia a la glucosa en los dos días del experimento. El voluntario n.º 1, por ejemplo, tuvo un aumento lento de la lectura de CBG y solo una ligera caída después del pico a los 200 minutos antes de que concluyera el experimento en los dos días del experimento (n.º 1a y n.º 1b).

Los resultados de las pruebas de tolerancia a la glucosa se muestran en un CEG (Fig. 3). En total, los diez experimentos produjeron 88 pares de medidas. De estos pares de medidas, el 84% caía dentro de la Zona A y el 16% caía dentro de la Zona B. El valor MARD correspondiente es 12,9%. Encontramos una correlación (R2 = 0,92) entre las concentraciones de glucosa extraídas por MHD y las mediciones de glucosa en sangre de referencia. La relación resultante entre las concentraciones de glucosa MHD y CBG de referencia indica la presencia de un retraso temporal entre CBG e ISFG. Este retraso también ha sido observado por otros17,27,28,33,34 y, por lo tanto, era de esperar. Tomamos en cuenta este retraso en nuestra calibración (descrito en Materiales y Métodos).

Correlación de las concentraciones de glucosa en ISF extraído y muestras de sangre capilar. CEG que muestra 88 pares de medidas de 10 experimentos. Estos datos se muestran después de aplicar el algoritmo básico de calibración de mínimos cuadrados. Los porcentajes dentro de cada zona son los siguientes: Zona A: 84,0%, Zona B: 16,0%, Zonas CE: 0%. La MARD correspondiente es del 12,9%.

Para investigar los efectos potenciales de la extracción de MHD en la piel, tomamos fotografías de la piel (Fig. 4a) y medimos la pérdida de agua transepidérmica (TEWL) antes y después de la prueba de tolerancia a la glucosa. Por lo tanto, examinamos el efecto de múltiples extracciones. Las fotografías de la piel fueron analizadas visualmente por un dermatólogo experimentado. Observamos un ligero enrojecimiento debajo de los pozos de extracción (pozos distales y centrales) inmediatamente después del experimento para todos los participantes. Este enrojecimiento desapareció después de unas horas. En algunos casos, el adhesivo provocó un leve enrojecimiento temporal en el brazo del participante. La Figura 4b muestra que la tasa de TEWL cambió debido al experimento de extracción en las ubicaciones del antebrazo volar de los dos pozos activos y el pozo de control. La Figura S3a muestra el TEWL medido en los sitios de extracción antes y después del experimento de extracción. Los resultados demuestran un TEWL más alto en la ubicación más distal del antebrazo, lo que es consistente con los valores informados y demuestra una tendencia conocida de TEWL más alto en una parte más distal del antebrazo35. Aunque la tasa de TEWL aumentó en las mediciones realizadas 15 minutos después de la prueba, también se observó un aumento comparable para el pozo de control, lo que implica que esta observación se debió principalmente a la oclusión de la piel, una causa conocida de un aumento transitorio de TEWL. La oclusión se usa ocasionalmente como una prueba de estrés de la barrera cutánea en combinación con las mediciones TEWL36. Además, observamos un aumento del contenido de agua dérmica y epidérmica después de los experimentos de extracción (Fig. 4c), con un mayor aumento en las ubicaciones de los pozos activos MHD (distal y central) en comparación con la ubicación del pozo de control (proximal). La prueba p del contenido de agua epidérmica y dérmica en los pozos MHD en comparación con el pozo de control resultó en una diferencia estadísticamente significativa de p = 0,007 y p = 0,002, respectivamente.

Efecto de la extracción sobre la piel. ( a ) Fotografías de los sitios del pozo MHD de la piel antes y después de la prueba de tolerancia a la glucosa que incluye 30 extracciones que duran 5 min. El contorno del pozo de extracción se marcó con un lápiz de maquillaje rojo antes del experimento. (b) ΔTEWL y (c) Δ contenido de agua de la piel para cada pocillo de los 10 experimentos. Los valores de Δ se obtuvieron midiendo los parámetros de la piel antes y después del experimento y calculando la diferencia entre estos valores (Δ = después – antes). Los valores de p se obtuvieron a través de la prueba t, considerándose significativo p ≤ 0,05.

Si bien los esfuerzos de investigación en curso apuntan a soluciones no invasivas para CGM, tales soluciones hasta ahora han sido difíciles de alcanzar. En los últimos años, los dispositivos CGM basados ​​en agujas subcutáneas se han desarrollado rápidamente para cumplir con altos estándares de precisión y seguridad1. Estas tecnologías benefician a un número cada vez mayor de personas con diabetes, en particular, usuarios de insulina37. Sin embargo, la adopción de dispositivos CGM por parte de personas con o en riesgo de desarrollar diabetes sigue siendo baja38. Para resolver este problema, un mayor desarrollo de las tecnologías existentes y nuevas para CGM debería conducir a la reducción de costos, mejorar la usabilidad y minimizar el impacto ambiental. Un camino claro hacia la mejora en estas 3 áreas es el desarrollo de una solución CGM no invasiva. Por ejemplo, una solución basada en la extracción de líquido intersticial con MHD se puede implementar en forma de un dispositivo portátil reutilizable combinado con biosensores serigrafiados desechables de bajo costo.

En este estudio presentamos el muestreo de glucosa ISF sin aguja utilizando MHD en voluntarios sanos. Realizamos 10 pruebas de tolerancia a la glucosa en 5 voluntarios sanos mientras muestreábamos las concentraciones de CBG y las concentraciones de ISFG (Fig. 2). Los datos resultantes y la calibración arrojaron un MARD de 12,9 % y un PARD de 13,1 %. Estos valores se encuentran dentro del rango de 10 a 15 % que normalmente informan los dispositivos CGM comerciales39. Además, los dispositivos comerciales aprovechan algoritmos de calibración sofisticados para mejorar su precisión. Si bien está fuera del alcance de esta investigación, se podría desarrollar un algoritmo de calibración que considere la configuración ambiental, los parámetros MHD y las mediciones anteriores (tendencias de glucosa) para mejorar la precisión de las mediciones del ISFG.

Las diferentes zonas de CEG (Fig. 3) representan diferentes niveles de riesgo. La zona A representa el riesgo más bajo. Los puntos de datos de medición que caen dentro de la Zona A no imponen ningún riesgo de resultado clínico adverso para el paciente. El riesgo aumenta a través de las Zonas B, C, D y E. La Zona E está asociada con el riesgo más grave para los pacientes.

La aparición de soluciones para CGM basadas en el uso de líquido intersticial ha motivado la investigación sobre el tiempo de retraso entre la glucosa en sangre y la glucosa en ISF34. Sin embargo, aún no se ha alcanzado un consenso claro sobre este tema. La microcirculación en la piel es un fenómeno dinámico complejo que provoca variaciones inter e intrasujeto en el tiempo de retardo26,28,40. Además, diferentes reservorios de ISF y diferentes mecanismos de muestreo pueden conducir a resultados diferentes. Si bien la relevancia clínica del ISFG aún no se ha entendido por completo, los enfoques actuales para el CGM en el líquido intersticial con agujas han demostrado ser valiosos para las personas con diabetes tipo 1 y tipo 2. Nuestros resultados son consistentes con la literatura, mostrando un retraso temporal entre las concentraciones de CBG e ISFG (Fig. S5). Nuestros resultados también indican diferentes tiempos de retraso entre diferentes individuos. Por esta razón, calibramos nuestras mediciones en ISF para experimentos individuales (Información complementaria). Por lo tanto, los tiempos de retraso específicos que presentamos deben considerarse como parámetros en un modelo empírico, en lugar de mediciones cuantitativas y absolutas directas de los retrasos de tiempo. Finalmente, observamos que las mediciones continuas de ISFG y CBG serían más adecuadas para la cuantificación del retraso. Sin embargo, el experimento no fue diseñado para apuntar a los tiempos de retraso ya que la cuantificación no era el objetivo principal de este trabajo. Por lo tanto, la resolución temporal de nuestros datos impone limitaciones en la evaluación del retraso y las estimaciones del retraso deben tratarse en consecuencia. Nuestra investigación futura sobre un sistema que integre la extracción de MHD con biosensores electroquímicos permitirá una investigación más exhaustiva del tiempo de retraso y la discusión de sus implicaciones clínicas.

La determinación de la concentración de glucosa en el líquido intersticial se realizó utilizando un ensayo fluorométrico estándar. De esta forma, la concentración de glucosa en ISF y en sangre se midió por dos métodos independientes, con el fin de minimizar la incertidumbre relacionada con los biosensores electroquímicos comúnmente utilizados en los glucómetros. En un trabajo futuro, la glucosa ISF se determinará mediante un biosensor electroquímico, lo que permitirá la miniaturización del dispositivo. Hemos demostrado la integración de MHD y sensores electroquímicos para el monitoreo de glucosa en un trabajo anterior 41. Como se desprende de ese trabajo, el uso de sensores electroquímicos supera la necesidad de recolección de muestras porque las muestras se pueden medir en el sitio de extracción. Como los sensores electroquímicos son delgados (p. ej., 200 μm), se pueden colocar pequeños imanes muy cerca de la piel para generar el campo B deseado en el sitio de extracción. Por ejemplo, un imán de neodimio N52 niquelado de 5 × 5 × 3 mm (Q-05–05-03-N52N, Supermagnete, Alemania) proporciona una intensidad de campo magnético similar (300 mT) cerca de su superficie.

El uso de sensores electroquímicos también permite reducir la dilución de la muestra. En este estudio, las muestras de líquido intersticial se recolectaron y diluyeron en 200 µL de PBS. Los tiempos de extracción de 5 min nos permitieron recolectar volúmenes suficientes de líquido intersticial para permitir la cuantificación de la glucosa mediante ensayos fluorométricos estándar. Se deben necesitar volúmenes de muestra más pequeños y, en consecuencia, tiempos de extracción más cortos cuando la dilución de la muestra es menor. El tiempo de extracción limita la frecuencia de las mediciones. Por lo tanto, se desean tiempos de extracción más cortos. La mayoría de los dispositivos CGM miden los niveles de glucosa a intervalos de tiempo (p. ej., hasta cada 5 min) en lugar de hacerlo de forma continua. Se ha documentado una precisión reducida consiguiente durante los períodos de cambios rápidos en los niveles de glucosa42. Sin embargo, CGM ofrece la ventaja de facilitar mediciones de glucosa frecuentes durante períodos prolongados. Esto brinda a los pacientes y médicos información confiable sobre la condición de salud. En particular, el tiempo en rango (TIR), habilitado por CGM, ha demostrado un gran valor en el diagnóstico y tratamiento de la diabetes43,44,45.

La figura 4 muestra el efecto de la extracción de MHD en la piel. Los datos demostraron que la función de barrera de la piel no se vio significativamente afectada por la extracción en comparación con la piel bajo el pozo de control. Observamos un aumento en TEWL debajo de cada pozo, incluido el control (Fig. 4b). Su presencia en el pozo de control implica que este aumento se debe principalmente a la oclusión de la piel. La disfunción temporal de la barrera de la piel después de la oclusión puede deberse al aumento del contenido de agua en el estrato córneo en ausencia de evaporación, lo que lleva a una alteración temporal de la estructura de la multicapa lipídica de la barrera de la piel46. En relación con esta interrupción, observamos un mayor contenido de agua epidérmica y dérmica después de los experimentos de extracción (Fig. 4c). Este aumento fue mayor en las ubicaciones de los sensores activos MHD en comparación con el pozo de control. Se puede plantear la hipótesis de que cualquier medio activo para filtrar el flujo de fluido a través de la piel hacia su superficie conduce probablemente a un aumento transitorio del fluido atrapado dentro de la piel. Se preguntó a los participantes sobre la presencia de reacciones cutáneas adversas (p. ej., enrojecimiento, sarpullido, picazón) el día de la prueba, al día siguiente, una semana después del día de la prueba y cuatro semanas después del día de la prueba. De los 5 participantes, uno informó eritema y ausencia de otros síntomas el día del experimento. Otro participante informó que el eritema persistía el día del experimento y hasta el día siguiente pero, lo que es más importante, ninguno de los participantes presentó evidencia de sarpullido después de una semana o después de cuatro semanas después de los experimentos. En general, los voluntarios consideraron agradable la experiencia. Informaron una ligera sensación de hormigueo al comienzo del experimento. La sensación generalmente estaba presente solo en los primeros segundos de cada extracción. Además, en la mayoría de los casos la sensación suele desaparecer en las primeras horas del experimento. Estos informes son consistentes con la propiedad de la piel y los datos de reacción de la piel que indican que la extracción en sí no está causando daño a la piel.

Presentamos el primer estudio en humanos sobre la seguridad y eficacia de MHD para extraer ISF dérmico para permitir el control de la glucosa sin agujas. Nuestros resultados muestran una alta correlación entre la concentración de glucosa en sangre y la concentración de glucosa en muestras de ISF extraídas con MHD. Además, no se observó evidencia de efectos duraderos en la piel. Nuestros resultados indican un alto valor potencial de MHD como herramienta para permitir el monitoreo de glucosa sin aguja. Más allá del control de glucosa, el muestreo de ISF con MHD tiene el potencial de permitir el control de otros analitos también presentes en ISF.

D-Glucosa (#G8270-100G) se adquirió de VWR, bolsas de polvo de PBS 10 mM (#P3813), glucosa oxidasa (GOx, #G7141-1MU), peroxidasa de rábano picante (HRP, #P8250-25KU) de Sigma Aldrich y AmpplexRed (#A12222) de ThermoFisher. Todos los productos químicos se utilizaron sin purificación adicional. Las bebidas de glucosa 75 mM (GlucoTest) se compraron en Suomen diabeteskauppa (Finnish Diabetes Shop, www.diabeteskauppa.fi).

La extracción involucró la aplicación de una densidad de corriente de 300 µA/cm2 a través de la piel usando una fuente de corriente hecha a medida (diagrama de bloques en la Fig. S1), dos electrodos de disco Ag/AgCl (r = 2 mm, Warner Instruments) y dos imanes de neodimio (70 × 70 × 30 mm3, Goliath, Supermagnete, Alemania). Un espaciador de aluminio mantuvo una distancia de 8 cm entre los imanes. El ISF extraído se recogió en pocillos acrílicos circulares (área de contacto del fluido con la piel: 0,5 cm2) diseñados para este experimento y pedidos a Protohouse (Salo, Finlandia). Estos pocillos se unieron a la muñeca del voluntario con cinta adhesiva de doble cara (9474LE, 3 M) y se llenaron con 200 µL de PBS. Se utilizaron dos pocillos para la extracción (distal y central), mientras que el tercer pocillo (proximal) se utilizó como pocillo de control (solo difusión pasiva) (Fig. 1a). El pozo de control se utilizó para dos propósitos. Primero, para determinar el ruido de fondo en el análisis de la muestra. En segundo lugar, como referencia para la evaluación de daños en la piel. El pozo distal se colocó a 2 cm del hueso de la muñeca (cabeza del cúbito). Los pocillos central y proximal se colocaron más a lo largo del brazo, con una distancia exterior de pared a pared de 5 mm entre sí. Si el voluntario tenía algún daño en la piel, como cicatrices o erupciones, los pozos se colocaban fuera de las áreas afectadas. Los pozos y la piel se enjuagaron dos veces con PBS. Después del enjuague, se llenaron los pozos con 200 µL de PBS y luego se inició la extracción. Dos electrodos de disco Ag/AgCl (r = 2 mm, E202, Warner Instruments) insertados en los pozos aseguraron una conexión eléctrica de baja impedancia con la solución y evitaron cambios de pH debido a la corriente eléctrica. Los electrodos se colocaron cuidadosamente en la solución de PBS evitando tocar la piel. Tanto la intensidad de corriente como el voltaje entre los pozos de extracción se monitorearon usando un DMM (34465A, Keysight).

Los dos imanes permanentes crearon un campo magnético a lo largo del eje lateral del brazo del voluntario (Fig. 1c). En el sitio de extracción, el campo magnético medido fue de 300 mT. El muestreo de ISF con MHD se indujo conduciendo una corriente eléctrica (300 µA/cm2) a través de los electrodos, el electrolito en los pozos de extracción y la piel en el campo magnético (Fig. 1d y Fig. S1). La corriente (J) se condujo ortogonalmente al campo magnético (B) para crear una fuerza de Lorenz (F) que apunta desde la dermis hacia la superficie de la piel, induciendo así la extracción magnetohidrodinámica de ISF. La primera extracción siempre se realizó con el pozo distal funcionando como cátodo. Cada extracción fue seguida por un tiempo de recolección de 5 min, donde las muestras de cada pocillo se transfirieron a microtubos. A continuación, los pocillos se enjuagaron con PBS y se añadió PBS fresco para la extracción posterior. La polaridad de la corriente y la dirección del campo magnético se intercambiaron para cada extracción posterior. Las concentraciones de glucosa en sangre de referencia del voluntario se midieron usando un glucómetro (Contour XT, Ascensia Diabetes Care) siguiendo las instrucciones del fabricante. Las muestras de CBG se tomaron del brazo que no se usó para la extracción de MHD. Esto significó el brazo derecho para los primeros cinco experimentos y el brazo izquierdo para los últimos cinco.

Todos los participantes del estudio eran voluntarios que habían presentado su consentimiento informado por escrito antes de las pruebas. La metodología experimental cumple con el plan de estudio piloto clínico revisado y aprobado por el Comité Ético II del Distrito Hospitalario de Helsinki y Uusimaa. Este estudio es un estudio clínico de dispositivos médicos de acuerdo con la Ley finlandesa sobre Dispositivos y Equipos Médicos (Laki Terveydenhuollon Laitteista ja Tarvikkeista 629/2010) y se realizó de acuerdo con las pautas contenidas en el mismo. Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El voluntario ingresó a la prueba después de un ayuno de 9 h. La prueba comenzó con una primera medición de CBG seguida de una extracción de ISF. Después de 120 min, se tomó una segunda medición de CBG. Luego, el voluntario consumió una bebida de glucosa (75 g de glucosa, GlucoTest). Posteriormente, se tomaron 8 mediciones más de CBG, una cada 20 min (total de 10 durante la prueba). Las extracciones de MHD y las mediciones de CBG se realizaron simultáneamente durante la duración del experimento. Se tomaron lecturas de glucosa MHD y CBG de los brazos izquierdo (n = 5) y derecho (n = 5). En total, se realizaron 10 pruebas en cinco voluntarios diferentes (2 hombres y 3 mujeres, rango de edad de 28 a 43 años). Cada voluntario participó dos veces en días diferentes. El primer experimento se realizó desde el brazo izquierdo y el segundo desde el brazo derecho.

La piel se lavó con jabón (Neutral®), se enjuagó con agua y se secó con una toalla de papel antes y después del experimento de extracción. Después del lavado, se midieron TEWL y la humedad de la piel en cada sitio de extracción y en el sitio de control de difusión. El tiempo entre el lavado del brazo y las medidas de la piel se mantuvo constante (15 min). Las mediciones se realizaron con VapoMeter47,48 y MoistureMeterD49 Compact (Delfin Technologies, Finlandia) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Cada ubicación se midió tres veces y se utilizó un promedio de las tres mediciones en el análisis.

La concentración de glucosa en las muestras de ISF extraídas se midió utilizando un ensayo GOx/HRP/AmplexRed. En primer lugar, se pipetearon individualmente 20 µL de soluciones estándar de glucosa y cada muestra extraída en una placa de 384 pocillos por duplicado (negro, Corning). A continuación, agregamos 10 μL de reactivo AmplexRed 250 μM. Después de agregar el reactivo, la placa se transfirió a un lector de placas (Varioskan LUX, Thermo Fisher), que inyectó automáticamente 10 µL de solución GOx/HRP en cada pozo para iniciar una cascada de reacción: \({C}_{6} {H}_{12}{O}_{6}+{O}_{2}\stackrel{GOx}{\a }{C}_{6}{H}_{10}{O}_{ 6}+{H}_{2}{O}_{2}; {H}_{2}{O}_{2}+ \mathrm{AmplexRed}\stackrel{HRP}{\to } resorfurina+ {H }_{2}O\)

La resorufina emite una señal fluorescente a 585 nm tras su excitación con λ = 571 nm de luz50. Se permitió que la reacción progresara durante 8 min y se usó el valor del punto final para cuantificar la concentración de glucosa en cada muestra usando una curva de calibración estándar obtenida de las muestras de glucosa estándar.

Las muestras del pocillo de control se restaron de cada muestra de pocillo de cátodo MHD correspondiente. Restar las lecturas de la muestra de control sirve para eliminar la contribución de glucosa debido a la difusión pasiva de la glucosa total en nuestras muestras. Se promediaron las muestras de cátodo MHD de pocillo distal y central para cada par de muestras. A continuación, se realizaron ajustes de mínimos cuadrados a las muestras de cátodo de MHD sustraídas de control frente a las concentraciones de CBG para cada experimento individual. Las muestras de cátodo a las que se les restó el control de MHD para cada experimento se dividieron luego por sus respectivas pendientes de los ajustes de mínimos cuadrados. Este enfoque permite un análisis sólido de la correlación con un procesamiento de datos mínimo. La cuadrícula de errores de consenso correspondiente se muestra en la Fig. 3. Es importante señalar que esta calibración se realiza retrospectivamente, utilizando todos los datos de cada experimento individual, a diferencia de en tiempo real. Reconocemos la importancia de un algoritmo en tiempo real. Para estos datos, un algoritmo en tiempo real podría basarse en dos puntos de referencia de CBG: uno al comienzo y luego otro cerca del pico de glucosa. Estos puntos, junto con sus medidas ISFG correspondientes, producirían el ISFG inicial, así como escalarían el ISFG para que coincida con el rango CBG. Sin embargo, el retraso complica esta calibración. En consecuencia, son deseables métodos de calibración alternativos y una mejor comprensión del retraso a través de estudios clínicos adicionales. Con esto en mente, los datos presentados aquí son subóptimos para el desarrollo de dicho algoritmo.

El retraso temporal entre las concentraciones de CBG e ISFG se consideró antes de la calibración. En la Información complementaria (Fig. S5) se proporciona una descripción detallada de este ajuste y la caracterización del retraso.

Las concentraciones de glucosa MHD predichas resultantes y los datos de referencia de CBG luego se promediaron para cada muestra en todos los experimentos (es decir, se promedió la Muestra n de todos los experimentos 1–10, se repitió para cada Muestra hasta la Muestra N). Hubo una excepción para el primer experimento, que utilizó extracciones de 10 min en lugar de 5 min para las primeras 4 extracciones durante el período de calentamiento inicial. Por lo tanto, el período de calentamiento para ese experimento fue más largo que para los otros experimentos. En consecuencia, hubo dos muestras menos en este primer experimento en comparación con los otros experimentos.

Recopilamos datos de las concentraciones de glucosa MHD, mediciones de referencia de CBG, mediciones de humedad de la piel y voltajes de extracción. Este preprocesamiento se realizó en Python utilizando bibliotecas estándar de manejo de datos (Numpy51, SciPy52, Pandas53, Statsmodels54 y Plotly55 para visualización).

Las concentraciones de glucosa MHD y CBG de referencia se midieron en diferentes momentos (consulte el protocolo experimental en la Fig. 2a). Por lo tanto, para comparar los dos, las concentraciones de CBG de referencia se emparejaron en el tiempo con las concentraciones de glucosa MHD mediante interpolación lineal. (es decir, una línea se ajusta entre dos mediciones de CBG. El punto en esa línea que se usa como CBG de referencia es el punto que corresponde al tiempo de muestra de MHD que se está comparando. Los plazos iniciales relativos de medición de MHD y CBG son consistentes con el ejemplo que se muestra en la Fig. 2b y las concentraciones de glucosa MHD y CBG alineadas temporalmente se muestran en la Fig. 2c).

Los tiempos asumidos para cada muestra de concentración de glucosa MHD en el análisis fueron sus tiempos de recolección (dentro de 1 min desde que se cortó la corriente después de cada extracción). Las concentraciones finales de MHD utilizadas en nuestro análisis fueron las concentraciones medias cuando se combinaron los pocillos central y distal (y, por lo tanto, se promediaron los tiempos de muestreo de los dos pocillos para el análisis final). Tenga en cuenta que las concentraciones de glucosa MHD se diluyeron en 200 µL de PBS; por lo tanto, son diferentes de la concentración de ISFG, pero se correlacionan con ella. Nuestra calibración compensa esta dilución.

Se usaron voltajes de extracción (Fig. S4) para determinar el tiempo de calentamiento evaluando cómo se desviaron en el eje y a lo largo del tiempo.

Para evaluar la covarianza, realizamos un ANOVA56 y la prueba de diferencia significativa honestamente de Tukey57. Nuestros modelos incluyeron el brazo (variable categórica, izquierda o derecha), los cinco participantes individuales (variable categórica, agrupados como dos días de experimento por participante), los diez experimentos individuales explorados individualmente, independientemente de los participantes repetidos (variable categórica), el error estándar de el pocillo de control (sobre la duración de cada experimento) y el tiempo (variable continua, en segundos).

Establecimos p < 0,05 como criterio para rechazar la hipótesis nula de que el ISFG predicho es equivalente en las diferentes categorías de nuestro modelo. El ANOVA demostró que los brazos derecho e izquierdo producen resultados equivalentes. Al agregar participante como parámetro del modelo, se rechazó la hipótesis nula. Para identificar el motivo, realizamos una prueba HSD de Tukey y encontramos que el participante 2 era un caso excepcional. Una prueba HSD de Tukey posterior del participante 2 reveló que el experimento n.° 2b (ver Fig. 2) fue excepcional. Esta excepción probablemente se deba a un valor atípico en el ISFG entre 150 y 200 min (Fig. 2c). Finalmente, el ANOVA indica algún cambio en la correlación entre el ISFG previsto y el CBG de referencia a lo largo del tiempo (p = 0,008). Los resultados de este análisis se resumen en la Tabla 1.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

El código utilizado para este análisis está disponible del autor correspondiente a pedido razonable.

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Agradecemos a Arctic frame Studio por contribuir a la figura 1d.

Los siguientes autores contribuyeron por igual: Tuuli A. Hakala y Laura K. Zschaechner.

Glucomodicum Ltd, AI Virtanen Aukio 1, 00560, Helsinki, Finlandia

Tuuli A. Hakala, Laura K. Zschaechner, Risto T. Vänskä, Teemu A. Nurminen, Melissa Wardale, Jonathan Morina, Zhanna A. Boeva, Reeta Saukkonen, Juha-Matti Alakoskela, Kim Pettersson-Fernholm, Edward Hæggström, Johan Bobacka & Alejandro García Pérez

Laboratorio de Ciencias e Ingeniería Molecular, Facultad de Ciencias e Ingeniería, Universidad Åbo Akademi, Biskopsgatan 8, 20500, Turku/Åbo, Finlandia

Zhanna A. Boeva ​​y Johan Bobacka

Hospital de Piel y Alergias, Meilahdentie 2, 00250, Helsinki, Finlandia

Juha-Matti Alakoskela

Departamento de Nefrología, Hospital Universitario de Helsinki, Haartmaninkatu 4, 00029, Helsinki, Finlandia

Kim Pettersson-Fernholm

Departamento de Física, Universidad de Helsinki, Gustaf Hällströmin katu 2, 00560, Helsinki, Finlandia

Laura K. Zschaechner, Risto T. Vänskä y Edward Hæggström

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AGP y EH conceptualizaron la idea básica detrás de este trabajo. TAH, LKZ, RTV, TAN, AGP y KP-F. planeó los experimentos. TAH, RTV, TAN y AGP diseñaron y construyeron el montaje experimental. TAH, MW, RTV, TAN y JM realizaron los experimentos. RS proporcionó orientación para garantizar el cumplimiento de los estudios in vivo. Todos los autores contribuyeron al análisis e interpretación de los datos. TAH, LKZ, AGP, ZB, JB, EH y J.-MA contribuyeron sustancialmente a las primeras versiones del manuscrito y todos los autores contribuyeron a revisar el manuscrito.

Correspondence to Alejandro García Pérez.

AGP, RTV, TAN, ZAB, EH y JB son cofundadores de GlucoModicum ltd, que está desarrollando tecnologías y productos para el control de biomarcadores y la salud sin agujas y posee patentes relacionadas con el método MHD. TAH, LKZ, AGP, RTV, TAN, MW, RS, JM y ZAB son empleados de GlucoModicum ltd. J.-MA, KP-F., EH y JB son asesores científicos de GlucoModicum ltd. EH y JB son los miembros del directorio de GlucoModicum ltd.

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Reimpresiones y permisos

Hakala, TA, Zschaechner, LK, Vänskä, RT et al. Estudio piloto en voluntarios humanos sanos sobre el uso de la magnetohidrodinámica en la monitorización continua de la glucosa sin agujas. Informe científico 12, 18318 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-21424-9

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Recibido: 27 Abril 2022

Aceptado: 27 de septiembre de 2022

Publicado: 09 noviembre 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-21424-9

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